Przeskoczyć STOP – faza II

Rybosom

W zeszłym roku napisałam o PTC-124 – związku, który może stać się lekiem na choroby spowodowane mutacjami w genach wprowadzającymi przedwczesny kodon STOP.  Dla przypomnienia – pojedyncza zmiana w sekwencji genu może zmienić kodon oznaczający aminokwas w kodon STOP - sygnał dla rybosomu, że tu jest koniec białka i należy zatrzymać translację. Wtedy białko powstające na matrycy mRNA zawierającego przedwczesny STOP będzie krótsze, co może spowodować, że straci aktywność. Jednak ponieważ “kontekst” przedwczesnego kodonu STOP w mRNA różni się od kontekstu normalnego kodonu STOP, maszyneria komórkowa potrafi je odróżniać. Proces niszczenia mRNA z takim nieodpowiednim STOPEM to NMD (nonsense-mediated mRNA decay). Popsucie NMD nie tylko chroni te mRNA przed zniszczeniem, ale i potrafi oszukać rybosom tak, że omija przedwczesny STOP i dalej składa białko. Ponieważ mutacje wprowadzające przedwczesne kodony STOP powodują wiele chorób, więc znalezienie sposobu na oszukanie rybosomu wydaje się dobrym pomysłem na ich leczenie. Przedwczesne kodony STOP to jedne z mutacji, które wywołują takie choroby jak np. dystrofia mięśniowa Duchenne’a czy mukowiscydoza. Ta druga powodowana jest przez mutację genu odpowiedzialnego za syntezę błonowego kanału chlorkowego CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator).  Brak działającego białka CFTR powoduje, że w drogach oddechowych chorego gromadzi się gęsty i lepki śluz, na którym chętnie rozwijają się bakterie – stąd przewlekłe zapalenia płuc i oskrzeli. Do innych objawów zaliczają się m. in. niewydolność trzustki oraz słony pot spowodowany podwyższonym stężeniem chlorków.