Ciche mutacje

Cicha mutacja to taka mutacja punktowa (czyli podmiana jednego nukleotydu), która nie wpływa na to, jaki aminokwas jest kodowany przez zmieniony kodon.

Mówi się, że to „cicha” mutacja, ponieważ długo wydawało się, że nie może w żaden sposób wpłynąć na fenotyp. Później okazało się, że czasami ciche mutacje zaburzają składanie mRNA, czyli splicing. Kilka przykładów można znaleźć zajmując się genetyką polipowatości rodzinnej (FAP). Np. punktowa mutacja polegająca na zamianie G na T w 14 egzonie genu APC nie wpływa na zmianę aminokwasu (w obu przypadkach kodowana jest arginina 623), ale powoduje wycięcie egzonu 14 i powstanie skróconej formy białka APC, co skutkuje rozwinięciem się choroby (Montera i in. 2001). Niektórzy twierdzą, że zaburzenia splicingu są najczęstszą przyczyną chorób genetycznych, a dotychczas poszukiwania polimorfizmów odpowiedzialnych za choroby skupiały się bardziej (choć nie tylko) na zmianach w sekwencji białka.

Ale to nie wszystko, co mają do powiedzenia ciche mutacje. W Science ukazała się praca, która sugeruje, że czasem cicha mutacja może bezpośrednio wpłynąć na funkcję białka. W ludzkich komórkach nowotworowych czesto wykrywano pewną cichą mutację w genie MDR-1 (multidrug resistance – oporność wielolekowa). MDR-1 koduje glikoproteinę P (P-gp), białko działające jak pompa – transportujące różne substancje przez błony komórkowe. Między innymi zajmuje się ono wyrzucaniem z komórki leków przeciwnowotworowych, immunosupresyjnych, niektórych antybiotyków, a także toksyn i neurotoksyn. Myszy pozbawione tego białka rozwijają się normalnie, ale są bardzo wrażliwe na toksyczne działanie substancji transportowanych przez P-gp.

Cicha mutacja C3435T (zamiana cytozyny na tyminę w pozycji 3435) w genie MDR-1 pojawiała się nieco zbyt często jak na mutację, która nie ma żadnego wpływu na przeżywalność komórek nowotworowych. Naukowcy wytworzyli zatem linie komórkowe, które niosły w genie MDR-1 ową podejrzaną mutację solo, albo w kombinacji z innymi mutacjami (cichą oraz taką, która choć powoduje zmianę aminokwasu, to nie wpływa na funkcjonowanie białka). Okazało się, że obecność pojedynczej mutacji nie dawała żadnego efektu. Ale kiedy C3435T towarzyszą inne spośród badanych mutacji, białko P-gp staje się skuteczniejsze w wypompowywaniu leków z komórki, która dzięki temu może dłużej przeżyć.

Ale jak to możliwe? Wygląda na to, że białko P-gp produkowane przez zmutowany gen ma nieco inną strukturę przestrzenną, niż białko „dzikie”. Dlaczego? Kod genetyczny jest kodem zdegenerowanym – aminokwasy mogą być kodowane przez więcej, niż jeden kodon. Ale organizmy mają swoje preferencje, jedne kodony wykorzystują częściej, a inne rzadziej. Zapewne znalezienie właściwego aminokwasu trwa dłużej dla rzadko używanego, niż dla popularnego kodonu. Ponieważ zwijanie się białka – czyli przyjmowanie przez nie określonej struktury w przestrzeni, jest uzależnione od tempa produkcji tego białka, opóźnienia w produkcji mogą powodować alternatywne zwijanie. Być może kiedy taka mutacja występuje pojedynczo, nie stanowi to żadnego problemu dla komórki, ale kilka potknięć powoduje, że translacja nie nadąża.

Jak na razie istnieje też alternatywne wyjaśnienie. Choć ta grupa nie wykryła różnic w stabilności czy ilości mRNA dla MDR-1, wcześniejsze badania prowadzone przez inną ekipę sugerowały, że ta mutacja wpływa na strukturę przestrzenną mRNA dla MDR-1, a także na jego czas życia w komórce. Które wyjaśnienie jest prawdziwe? Czas pokaże. Może zresztą okaże się, że oba są słuszne, bo w różnych komórkach różnie to wygląda.

 

Kategorie:biologia, ewolucja, medycyna, nauka Tags:
  1. Brak komentarzy.
  1. No trackbacks yet.

Skomentuj

Wprowadź swoje dane lub kliknij jedną z tych ikon, aby się zalogować:

Logo WordPress.com

Komentujesz korzystając z konta WordPress.com. Log Out / Zmień )

Zdjęcie z Twittera

Komentujesz korzystając z konta Twitter. Log Out / Zmień )

Facebook photo

Komentujesz korzystając z konta Facebook. Log Out / Zmień )

Google+ photo

Komentujesz korzystając z konta Google+. Log Out / Zmień )

Connecting to %s

%d bloggers like this: