Strona główna > biologia, medycyna, nauka > Przeskoczyć egzon

Przeskoczyć egzon

Dystrofie mięśniowe Duchenne’a (DMD) i Beckera (BMD) to choroby genetyczne wywołane mutacjami w genie kodującym dystrofinę. Przyczyną choroby mogą być delecje jednego lub więcej egzonów, duplikacje egzonów oraz mutacje punktowe (przedwczesne kodony stop i uszkodzone miejsca splicingowe). Jeśli mutacja wprowadza przedwczesny kodon STOP lub powoduje przesunięcie ramki odczytu tak, że dystrofina nie powstaje w ogóle lub jest na tyle skrócona, że całkowicie traci funkcjonalność, wynikiem jest dystrofia Duchenne’a, która pojawia się wcześniej i ma dużo cięższy przebieg. Jeśli mutacje powodują usunięcie fragmentu ze środka białka, ale może ono nadal częściowo pełnić swoje funkcje, mówimy o dystrofii Beckera, która zaczyna się później i ma łagodniejszy przebieg. Wiele grup badawczych pracuje nad sposobami zwalczania tych chorób. Jedni próbują nauczyć rybosom przeskakiwać nieprawidłowe kodony STOP, inni modyfikują splicing za pomocą antysensownych oligonukleotydów (czyli krótkich jednoniciowych cząsteczek zbudowanych z kilku – kilkudziesięciu zasad komplementarnych do sekwencji pre-mRNA dystrofiny).

Ten ostatni sposób wydaje się bardzo obiecujący. Opublikowano już kilka prac, w których antysensowne oligonukleotydy o sekwencjach komplementarnych do granicy egzon/intron wykorzystano do „przeskoczenia” egzonu podczas składania dojrzałego mRNA. W ten sposób można pozbyć się mutacji, która zmienia ramkę odczytu, lub przedwczesnego kodonu STOP. Dzięki temu z mutacji charakterystycznej dla DMD powstanie mutacja wywołująca łagodniejszą dystrofię Beckera. Udało się to już uzyskać na hodowlach komórkowych i na myszach. Przykładowo kilka lat temu w PNAS opublikowano artykuł opisujący leczenie myszy mdx (czyli mysiego modelu DMD) za pomocą antysensownych oligonukleotydów, które powodowały usunięcie egzonu z mutacją. Dzięki temu zamiast całkiem nieaktywnego białka powodującego DMD zwierzęta zaczęły wytwarzać niemal pełną dystrofinę. Gdyby taka terapia powiodła się u ludzi, dałaby nadzieję większości chorych na DMD. Badania kliniczne właśnie się zaczynają.

Z kolei w BMC Medical Genetics pojawiła się właśnie praca opisująca, że za pomocą wpływania na splicing można sobie radzić także z duplikacjami egzonów. Gdyby to się powiodło, wycięcie zduplikowanego egzonu umożliwiałoby otrzymanie zdrowej dystrofiny o właściwej długości. W przypadku duplikacji egzonu 45 podanie komórkom odpowiednich antysensownych oligonukleotydów dało oczekiwany wynik – komórki zaczęły produkować niewielkie ilości normalnej dystrofiny, podczas gdy wcześniej nie wytwarzały jej w ogóle. Niestety inne duplikacje egzonów nie dały się tak łatwo ujarzmić. W przypadku egzonu 44 usuwanie egzonu okazało się zbyt skuteczne – wycinane były obie kopie zduplikowanego egzonu. Po takim zabiegu dystrofina nie powstaje, bo ramka odczytu jest przesunięta. Dopiero wycięcie egzonu 43 razem z obydwoma kopiami egzonu 44 zaowocowało odtworzeniem ramki odczytu i wyprodukowaniem przez komórki dystrofiny, jednak mniej udanej, niż w poprzednim doświadczeniu, bo pozbawionej fragmentu ze środka obejmującego dwa egzony. Badacze próbowali również zmusić komórki do przeskoczenia fragmentu zawierającego kilka egzonów (od 52 do 62), ale choć udało się wyciąć ten fragment z RNA dla normalnej dystrofiny w komórkach kontrolnych, nie udało im się uzyskać ekspresji normalnego białka po próbach wycięcia zduplikowanego fragmentu zawierającego te egzony w komórkach pochodzących od pacjenta z dystrofią.

Na podstawie otrzymanych przez naukowców wyników można uznać, że przynajmniej w przypadku duplikacji niektórych egzonów takie podejście powinno umożliwić powstawanie normalnych transkryptów, a w innych przypadkach chociaż powstanie częsciowo funkcjonalnego białka przez przywrócenie ramki odczytu po przeskoczeniu nie tylko zduplikowanego egzonu, ale i jego najbliższych sąsiadów. Jeśli chodzi o duplikacje obejmujące więcej egzonów, ich przeskoczenie również wydaje się możliwe, ale wymaga jeszcze trochę pracy.

 

Kategorie:biologia, medycyna, nauka Tags:
  1. Lipiec 9, 2007 o 7:41 pm

    Hmm, jaki fajny, kolorowy rysunek🙂

  2. Lipiec 9, 2007 o 8:34 pm

    Na studiach jeszcze go umiałam z pamięci narysować😉

  3. IKAR
    Listopad 24, 2007 o 2:30 pm

    5 lat temu też potrafiłbym go narysować, dzisiaj nie potrafię podnieść rąk nad kartkę!

  4. Eryk
    Marzec 25, 2012 o 1:26 pm

    ja z tym, żyje 19 lat i jest to BMD, czyli łagodniejszy rodzaj dystrifii, jeszcze chodze, jezdze samochodem, ale na tej stroni mozna sie dowiedziec wiecej na temat dystrofii BMD i DMD, polecam i pozdrawiam;)

  5. Eryk
  1. No trackbacks yet.

Skomentuj

Wprowadź swoje dane lub kliknij jedną z tych ikon, aby się zalogować:

Logo WordPress.com

Komentujesz korzystając z konta WordPress.com. Log Out / Zmień )

Zdjęcie z Twittera

Komentujesz korzystając z konta Twitter. Log Out / Zmień )

Facebook photo

Komentujesz korzystając z konta Facebook. Log Out / Zmień )

Google+ photo

Komentujesz korzystając z konta Google+. Log Out / Zmień )

Connecting to %s

%d bloggers like this: