Strona główna > biologia, ewolucja, medycyna, nauka > Znikające transkrypty, czyli NMD w neuronach

Znikające transkrypty, czyli NMD w neuronach

NMD (nonsense-mediated mRNA decay) to proces niszczenia transkryptów zawierających przedwczesny kodon STOP. Selekcja mRNA, które zostaną zniszczone, jest związana ze splicingiem albo z terminacją translacji (Amrani 2006). To, czy kodon STOP zostanie uznany za prawidłowy, czy też za nieprawidłowy, zależy od kontekstu. Sekwencja położona za kończącym sekwencję kodującą prawidłowym kodonem STOP to tzw. 3′UTR (obszar nieulegający translacji). Na jego obszarze znajdują się różne sekwencje sygnałowe, do których mogą się wiązać białka. Długość tej sekwencji i związane z nią białka odgrywają rolę w określeniu, czy transkrypt zawiera prawidłowy, czy też przedwczesny kodon STOP. Wycięcie prawdziwej sekwencji kodującej za nieprawidłowym kodonem STOP może spowodować, że komórka uzna go za kodon prawidłowy, a sztuczne przedłużenie 3′UTR może spowodować, że prawidłowy kodon STOP zostanie rozpoznany jako przedwczesny. Rozpoznawanie przedwczesnych kodonów STOP ma też związek z wycinaniem intronów. U ssaków STOP jest rozpoznawany jako przedwczesny, kiedy poniżej (czyli w kierunku 3′) związane są białka tworzące kompleks EJC (exon-junction complex). EJC wiąże się do mRNA na granicy egzon-intron podczas splicingu i tam już zostaje. Białka te mogą pomagać przy rekrutacji rybosomów, jeśli znajdują się na obszarze sekwencji kodującej, ale jeśli znajdują się na obszarze 3’UTR, mogą skierować taki transkrypt na ścieżkę degradacji. Poza tym mRNA może być skierowane do degradacji związanej z NMD tylko na początku translacji. Wydaje się, że spowodowane to jest zmianą białek związanych z transkryptem w wyniku pierwszego przejścia rybosomu, m. in. usunięciem z mRNA kompleksu EJC.

Dzięki NMD komórka pozbywa się nie tylko zmutowanych transkryptów zawierających przedwczesny kodon STOP oraz mRNA wywodzących się z transpozonów i sekwencji retrowirusowych. NMD jest wykorzystywane przez różne organizmy eukariotyczne jako sposób regulacji ekspresji wielu potrzebnych genów, np. związanych biosyntezą i transportem aminokwasów (Mendell i in. 2004). Zwykle są to geny, których transkrypty zawierają dodatkowe ramki odczytu w 5′-UTR lub mają intron położony za egzonem zawierającym kodon STOP (Wittmann i in. 2006). Całkowite zniszczenie ścieżki NMD u myszy jest letalne – prowadzi do śmierci embrionów już na etapie implantacji (Medghalchi i in. 2001).

W Cell ukazała się niedawno praca (Giorgi i in. 2007), która opisuje jeszcze jedną fizjologiczną rolę NMD. W neuronach znajdują się przypominające ciałka P granulki, które zawierają RNA i różne białka. Uważa się, że służą do przechowywania i transportu pewnych transkryptów, które dzięki temu mogą ulegać translacji przy samej synapsie, w odpowiedzi na pobudzenie. W cytowanej pracy naukowcy stwierdzili, że w tych granulkach znajduje się białko eIF4AIII, które łączy kompleks EJC z mRNA. Kiedy komórki pozbawi się tego białka, zwiększa się amplituda prądów postsynaptycznych, co jest spowodowane zwiększeniem się ilości receptorów GLUR1 w błonie postsynaptycznej – czyli zwiększa się siła sygnału. Ponadto wzrasta ilość transkryptów specyficznych dla tych granulek. Podobny efekt ma pozbawienie komórek białek zaangażowanych w NMD. Naukowcy przyjrzeli się dokładniej tym transkryptom, i okazało się, że niektóre z nich mają introny położone za kodonem STOP. Zalicza się do nich mRNA arc, kodujące białko odgrywające rolę w utrzymaniu długotrwałego wzmocnienia synaptycznego. Analiza zestawu ludzkich, mysich i szczurzych mRNA pod kątem obecności takich intronów wykazała, że istnieje spora frakcja transkryptów, gdzie takie sekwencje są konserwowane, i że kilka spośród nich koduje białka związane z pracą synaps. Wśród pozostałych znalazło się dużo transkryptów specyficznych dla komórek linii hematopoetycznej. Naukowcy sugerują więc, że charakterystyczne dla neuronów mRNA z takimi intronami są poddawane splicingowi w jądrze, gdzie wiąże się do nich kompleks EJC. Następnie są eksportowane w granulkach RNA wzdłuż dendrytów do synaps. W odpowiedzi na sygnał z synapsy takie mRNA ulegają translacji, ale obecność EJC w 3’UTR powoduje, że transkrypt już po pierwszej rundzie translacji zostaje skierowany do degradacji za pomocą mechanizmów typowych dla NMD. mRNA ulega zniszczeniu, dzięki czemu białko jest produkowane tylko przez krótki czas.

Pisałam już, że prowadzi się badania nad nowymi lekami, które działają przez wpływ na ścieżkę NMD. Oby nie okazało się, że rozregulowywują pracę synaps.

Kategorie:biologia, ewolucja, medycyna, nauka Tags:
  1. Brak komentarzy.
  1. No trackbacks yet.

Skomentuj

Wprowadź swoje dane lub kliknij jedną z tych ikon, aby się zalogować:

Logo WordPress.com

Komentujesz korzystając z konta WordPress.com. Log Out / Zmień )

Zdjęcie z Twittera

Komentujesz korzystając z konta Twitter. Log Out / Zmień )

Facebook photo

Komentujesz korzystając z konta Facebook. Log Out / Zmień )

Google+ photo

Komentujesz korzystając z konta Google+. Log Out / Zmień )

Connecting to %s

%d bloggers like this: