Strona główna > biologia, medycyna, nauka > Czy atlasy nowotworowe pokazują drogi do nowych leków?

Czy atlasy nowotworowe pokazują drogi do nowych leków?

Wrzesień 11, 2008 Dodaj komentarz Go to comments

Science i Nature opublikowały właśnie trzy publikacje analizujące na dużą skalę zmiany genetyczne w nowotworach. Dwie z nich dotyczą glejaka wielopostaciowego, a jedna opisuje raka trzustki. Oba te nowotwory nie należą do łatwo uleczalnych. Jeden z artykułów o glejaku i artykuł o raku trzustki opisują badania grupy, która już od jakiegoś czasu zajmuje się takimi analizami, i poprzednio wzięła na celownik rak piersi i jelita grubego, natomiast drugi artykuł o glejaku jest autorstwa The Cancer Genome Atlas Research Network, sieci ośrodków biorących udział w fundowanym przez NIH projekcie stworzenia atlasu genomów nowotworowych, który w pierwszej fazie skupia się głównie na glejaku, raku płuc i raku jajnika.

Zmutowane drogi przekazywania sygnału w nowotworach trzustki

Zmutowane drogi przekazywania sygnału w nowotworach trzustki

Naukowcy zbadali 24 nowotwory trzustki i zsekwencjonowali ponad 23 tysiące transkryptów pochodzących z ponad 20 tysięcy genów. Następnie przeprowadzili poszukiwania mutacji używając do tego sond dla 100 000 polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP). Okazało się, że każdy nowotwór zawierał średnio 63 zmiany genetyczne, w większości mutacje punktowe, często w genach, których dotąd nie wiążano z tym rakiem, a do tego niewiele z nich się powtarzało. Brak jednolitych zmian genetycznych to niezbyt dobra nowina dla tych, którzy pracują nad terapiami. Na szczęście niemal wszystkie te zmiany dotyczą zaledwie 12 dróg przekazywania sygnału w komórce, a zatem to ta parszywa dwunastka może się stać głównym celem badań nad nowymi lekami. Zamiast szukać leków, które działają na konkretny zmutowany gen, warto skupić się na kluczowych białkach lub na ostatnich etapach w tych drogach sygnałowych. I tak spektrum potencjalnych celów jest dość szerokie – procesy sterowane przez te drogi sygnalizacyjne to m. in. neoangiogeneza, czyli tworzenie nowych naczyń krwionośnych, regulacja cyklu komórkowego, naprawa DNA, itd.

Ta sama grupa zajęła się też glejakiem, tym razem korzystając z 22 próbek tkanek nowotworowych. Analiza o podobnym rozmachu doprowadziła ich do odkrycia mutacji w wielu genach, których nie podejrzewano o rolę w rozwoju tego nowotworu. Jednym z takich genów jest IDH1, dla którego w 5 z badanych nowotworów zaobserwowali identyczną mutację, powodującą, że w kodowanej przez ten gen dehydrogenazie izocytrynianowej-1 w pozycji 132 zamiast aminokwasu argininy pojawia się histydyna. Sekwencje 21 powtarzających się genów z mutacjami, w tym IDH1, przeanalizowali następnie w dalszych 83 nowotworach, a sam IDH1 dodatkowo jeszcze w 44 próbkach. Na podstawie tych badań naukowcy stwierdzili m. in., że większość badanych glejaków charakteryzuje się mutacjami w genach należących do trzech dróg przekazywania sygnału – p53, RB1 i PI3K. Potwierdza to dotychczasowe wyniki badań nad tymi nowotworami. Natomiast jeśli chodzi o białko IDH1, to  mutacje powodujące podstawienie innego aminokwasu w miejsce argininy 132 są w 18 spośród 149 zanalizowanych nowotworów (czyli w 12%). Ponadto ich pojawienie się koreluje z młodszym wiekiem pacjentów i dłuższym przeżyciem od momentu rozpoznania choroby. Być może więc IDH-1 okaże się wdzięcznym celem dla nowych leków. Nadzieja jest tym większa, że wiadomo już, że zahamowanie działania drugiej, mitochondrialnej dehydrogenazy cytrynianowej, IDH-2, powoduje zwiększenie podatności komórek na leki przeciwnowotworowe (Kil i in. 2007).

W drugiej pracy na temat glejaka naukowcy przeanalizowali 206 guzów pod kątem różnic w CNV (czyli wariantach liczby kopii fragmentów DNA), ekspresji genów i metylacji DNA, a w 91 zbadali również sekwencje 600 genów i porównali ze zdrowymi komórkami pochodzącymi od tego samego pacjenta. Oni również stwierdzili, że przeważająca większość glejaków charakteryzuje się mutacjami w szlakach przekazywania sygnału obejmujących p53, RB1 i PI3K. Przyjrzeli się też metylacji promotora genu MGMT, zaangażowanego w naprawę DNA. Kiedy ten promotor jest zmetylowany, ekspresja MGMT ulega wyciszeniu, co powoduje zaburzenia w procesach naprawy DNA. Wiadomo także, że pacjenci z glejakami ze zmetylowanym promotorem MGMT lepiej odpowiadają na chemoterapię czynnikami alkilujacymi (Hegi i in. 2005), ponieważ komórki nowotworowe nie potrafiące naprawić uszkodzeń wywołanych chemoterapią popełniają samobójstwo (Kaina i in. 2007). Jednak badacze stwierdzili, że w nowotworach ze zmetylowanym promotorem MGMT pochodzących od pacjentów, którzy przeszli terapię czynnikami alkilujacymi, pojawia się znacznie więcej mutacji w innych genach związanych z naprawą niesparowanych zasad w DNA (mismatch repair albo MMR), niż u pacjentów przed leczeniem. A funkcjonujące procesy naprawy DNA typu MMR są konieczne, żeby komórki bez MGMT zdecydowały się na samobójstwo.  Zatem presja selekcyjna wywierana na komórki nowotworowe podczas chemoterapii może spowodować, że pod wpływem mutacji w genach zaangażowanych w MMR przestaną umierać na skutek chemoterapii czynnikami alkilujacymi. Wyjaśniałoby to przynajmniej częściowo jeden z mechanizmów nabywania przez nowotwory odporności na leczenie. Naukowcy sugerują więc, że w wypadku glejaków z mutacjami wyciszającymi MGMT najlepsza może się okazać terapia łącząca czynniki alkilujące i leki nakierowane na komórki z niefunkcjonalnym MMR.

Jak widać, na podstawie takich szeroko zakrojonych analiz genomów nowotworów można wybrać kilka interesujących tropów, które być może doprowadzą do stworzenia nowych leków lub ulepszenia istniejących terapii. Do tego dochodzą nowe biomarkery, dzięki którym można przewidzieć, czy dany pacjent odpowie na konkretną terapię, czy też lepiej podać mu coś innego, oraz jak agresywne powinno być leczenie.

Główne zmiany w szlakach sygnałowych obejmujących RTK/RAS/PI(3)K (a), p53 (b) i RB (c) w glejakach.

Główne zmiany w szlakach sygnałowych obejmujących RTK/RAS/PI(3)K (a), p53 (b) i RB (c) w glejakach.

Kategorie:biologia, medycyna, nauka Tags:
  1. Brak komentarzy.
  1. No trackbacks yet.

Skomentuj

Wprowadź swoje dane lub kliknij jedną z tych ikon, aby się zalogować:

Logo WordPress.com

Komentujesz korzystając z konta WordPress.com. Log Out / Zmień )

Zdjęcie z Twittera

Komentujesz korzystając z konta Twitter. Log Out / Zmień )

Facebook photo

Komentujesz korzystając z konta Facebook. Log Out / Zmień )

Google+ photo

Komentujesz korzystając z konta Google+. Log Out / Zmień )

Connecting to %s

%d bloggers like this: