Strona główna > medycyna, nauka > Przeskoczyć STOP – faza II

Przeskoczyć STOP – faza II

Wrzesień 16, 2008 Dodaj komentarz Go to comments
Rybosom
Rybosom

W zeszłym roku napisałam o PTC-124 – związku, który może stać się lekiem na choroby spowodowane mutacjami w genach wprowadzającymi przedwczesny kodon STOP.  Dla przypomnienia – pojedyncza zmiana w sekwencji genu może zmienić kodon oznaczający aminokwas w kodon STOP – sygnał dla rybosomu, że tu jest koniec białka i należy zatrzymać translację. Wtedy białko powstające na matrycy mRNA zawierającego przedwczesny STOP będzie krótsze, co może spowodować, że straci aktywność. Jednak ponieważ „kontekst” przedwczesnego kodonu STOP w mRNA różni się od kontekstu normalnego kodonu STOP, maszyneria komórkowa potrafi je odróżniać. Proces niszczenia mRNA z takim nieodpowiednim STOPEM to NMD (nonsense-mediated mRNA decay). Popsucie NMD nie tylko chroni te mRNA przed zniszczeniem, ale i potrafi oszukać rybosom tak, że omija przedwczesny STOP i dalej składa białko. Ponieważ mutacje wprowadzające przedwczesne kodony STOP powodują wiele chorób, więc znalezienie sposobu na oszukanie rybosomu wydaje się dobrym pomysłem na ich leczenie. Przedwczesne kodony STOP to jedne z mutacji, które wywołują takie choroby jak np. dystrofia mięśniowa Duchenne’a czy mukowiscydoza. Ta druga powodowana jest przez mutację genu odpowiedzialnego za syntezę błonowego kanału chlorkowego CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator).  Brak działającego białka CFTR powoduje, że w drogach oddechowych chorego gromadzi się gęsty i lepki śluz, na którym chętnie rozwijają się bakterie – stąd przewlekłe zapalenia płuc i oskrzeli. Do innych objawów zaliczają się m. in. niewydolność trzustki oraz słony pot spowodowany podwyższonym stężeniem chlorków.

Działanie PTC

Działanie PTC

PTC124 to związek, który potrafi oszukać rybosomy – przynajmniej u myszy i w ludzkich komórkach w hodowli. Badania przeprowadzano na mysim modelu dystrofii (Welch i in. 2007), oraz na mysim modelu mukowiscydozy (Du i in. 2008). Wyniki uzyskane na liniach komórkowych i zwierzetach doświadczalnych to tzw. badania przedkliniczne.

Jednak żeby coś stało się lekiem, musi jeszcze przejść kolejne fazy badań klinicznych. Pierwsza faza przeprowadzana jest zwykle na małej grupie zdrowych ochotników. Ma ona na celu zgrubne sprawdzenie, czy podawanie kandydata ne lek jest bezpieczne oraz jakie dawki są dobrze tolerowane przez organizm, a także ocenę farmakokinetyki leku, czyli szybkość jego rozkładania oraz to, jakie dawki dają poziom leku we krwi, który odpowiada pozytywnym wynikom w badaniach preklinicznych. Tę fazę badań dotyczących PTC-124 również opisano w zeszłym roku (Hirawat i in. 2007).

Jeśli wyniki są obiecujące, przechodzi się do kolejnego etapu – II fazy badań klinicznych. W tej fazie biorą udział chorzy, zwykle od kilkudziesięciu do 300 osób, i ma ona na celu wstępne sprawdzenie, czy lek działa, oraz zdobycie większej ilości informacji na temat jego toksyczności. Na tym etapie odpada najwięcej leków. W fazie II nie zawsze przeprowadza się porównanie skuteczności leku z placebo lub z innymi uznanymi już terapiami. Jest to natomiast podstawą fazy III, która zwykle obejmuje badania na dużych (od kilkuset do kilku tysięcy osób) grupach chorych i służy do stwierdzenia, czy lek działa i jest lepszy (np. tańszy, łatwiejszy w podawaniu, skuteczniejszy, ma mniej skutków ubocznych) od innych sposobów leczenia, a także zdobycia kolejnej porcji informacji na temat jego bezpieczeństwa. Na tym etapie porządne badania kliniczne powinny być randomizowane, tzn. pacjenci są przydzielani do grupy dostającej nowy lek lub do grupy dostającej stary lek/placebo losowo. Ponadto powinny to być eksperymenty z podwójną ślepą próbą – ani badani, ani przeprowadzający badania nie wiedzą, kto znalazł się w której grupie. Dopiero wyniki otrzymane w tej fazie stają się podstawą do rejestracji leku.

Lancet opublikował właśnie sprawozdanie z II fazy badań klinicznych nad PTC-124 w leczeniu mukowiscydozy (Kerem i in. 2008). W badaniach wzięło udział 23 pacjentów, którzy dostawali lek przez 14 dni, a potem mieli 14-dniową przerwę. Następnie cykl powtórzono (wykluczając dwóch pacjentów – jeden dostał kataru, a u drugiego pogorszyła się infekcja Mycobacterium) zwiększając dawkę leku. Sprawdzano zmianę w poziomie transportu chlorków zależnym od CFTR (białka, którego brak powoduje mukowiscydozę) oraz liczbę pacjentów, u których wystąpiła jakakolwiek odpowiedź, i u których transport chlorków doszedł do normy. Żeby to określić mierzono różnicę potencjałów w nosach chorych. Jest to jedna z metod wspomagających diagnozowanie mukowiscydozy, której wyniki w znacznym stopniu oddają nasilenie choroby (Rowe i in. 2007).  Pomiary wykonywano w dniu rozpoczęcia badań i na koniec każdego z 14-dniowych etapów. Okazało się, że po podaniu PTC124 udało się uzyskać normalne wartości u około połowy pacjentów w każdym cyklu. Ponadto w pierwszym cyklu podawania leku zaobserwowano niewielką poprawę we wskaźnikach wydolności oddechowej płuc (FEV1 i FVC) oraz wzrost masy ciała, które również mogą być wynikiem działania PTC-124, choć oczywiście do stwierdzenia tego na pewno potrzebne będzie porównanie z osobami otrzymującymi placebo. Mimo, że lek jest ogólnoustrojowy, nie zaobserwowano zmian w zawartości chlorków w pocie. Z efektów ubocznych wspomniano właściwie tylko epizodyczne i niezbyt poważne problemy z oddawaniem moczu. Autorzy odnotowali natomiast obniżenie stężenia transaminazy wątrobowej w surowicy, co interpretują jako brak przeciwwskazań do podawania PTC124 pacjentom z chorobami wątroby.

Ogółem wyniki nie rzucają na kolana, ale są na tyle pozytywne, że zapewne za jakiś czas doczekamy się relacji z III fazy badań nad stosowaniem PTC124 w mukowiscydozie, a także z prób przeprowadzanych u dzieci oraz u chorych z dystrofią Duchenne’a, zwłaszcza, że autorzy wspominają, że takie badania już się rozpoczęły. Dłuższa obserwacja osób przyjmujących PTC-124 pomoże też w wyjasnieniu, czy ten związek na pewno nie powoduje przeskakiwania przez rybosom prawidłowych kodonów STOP i robienia za długich białek, i czy nie zaburza działania NMD, kiedy jest ono potrzebne. Ponadto zamiast tzw. mierników pośrednich, czyli pomiarów, które uważa się za dobre prognostyki stanu chorego, można będzie ocenić to, co najważniejsze dla pacjenta, czyli tzw. kliniczne mierniki skuteczności leku – w przypadku mukowiscydozy zalicza się do nich poprawę jakości życia i liczbę zaostrzeń choroby (Rosendfeld 2007).

Kategorie:medycyna, nauka Tags: ,
  1. Rolus
    Listopad 26, 2009 o 10:28 pm

    Witam
    bardzo zaciekawil mnie ten artykul, czy mozna zglosic sie na ochotnika, niestety mieszkam w Polsce, prawdopodobnie zdiagnozowano u mnie dystrofie miesniowa typ LGMD2a.
    Bardzo prosze o odpowiedz.
    Serdecznie Pozdrawiam

  1. No trackbacks yet.

Skomentuj

Wprowadź swoje dane lub kliknij jedną z tych ikon, aby się zalogować:

Logo WordPress.com

Komentujesz korzystając z konta WordPress.com. Log Out / Zmień )

Zdjęcie z Twittera

Komentujesz korzystając z konta Twitter. Log Out / Zmień )

Facebook photo

Komentujesz korzystając z konta Facebook. Log Out / Zmień )

Google+ photo

Komentujesz korzystając z konta Google+. Log Out / Zmień )

Connecting to %s

%d bloggers like this: