Strona główna > biologia, ewolucja, medycyna, nauka > Wędrujące nowotwory i wędrujące mitochondria

Wędrujące nowotwory i wędrujące mitochondria

Kwiecień 14, 2011 Dodaj komentarz Go to comments

Hellhound - diabelski pies

Nowotworem zarazić się nie można. Ale, jak lubi powtarzać Ben G., ‚it’s a bit more complicated than that’. Są wyjątki. I nie mówię tu o nowotworach, w których powstawaniu odgrywają rolę wirusy, np. HPV (rak szyjki macicy oraz inne nowotwory) czy HBV, bakterie, np.  H. pylori, czy pasożyty, np. Schistosoma. Ocenia się, że z różnego rodzaju zakażeniami związane jest około 15% przypadków nowotworów na świecie, ale o tym może kiedy indziej.

Tym razem chodzi o prawdziwe zakaźne nowotwory. Takie, które przenoszą się z jednego osobnika na następnego.

ResearchBlogging.org

Nie znaleziono ich wiele, ale opisane są u  psów, diabłów tasmańskich i chomików syryjskich. U psów występuje CTVT, mięsak zakaźny, przenoszony podczas kopulacji, a u diabłów tasmańskich DFTD, rak pyska diabła, przenoszony przez ugryzienia. Z kolei w pewnej kolonii chomików syryjskich opisano występowanie zakaźnego mięsaka (Cooper et al., 1964) przenoszonego przez komary (Banfield et al., 1965) ale było to dawno i jakoś mało jest dalszych informacji. Zajmijmy się zatem psami i diabłami.

Psi CTVT pierwszy raz opisany został w 1876 (Novinski 1976), natomiast nowotwór diabła odkryto stosunkowo niedawno. Pierwszy raz sfotografowano zwierzęta z naroślami na pysku w 1996. Wcześniej u ponad 2000 diabłów schwytanych w latach 1965-1995 nic takiego nie zaobserowano (Hawkins et al 2006).  Zwierzęta zwykle chorują w wieku powyżej 2 lat, czyli po jednym sezonie rozrodczym. Choroba zwykle prowadzi do śmierci w ciągu kilku miesięcy, ponieważ rosnący guz uniemożliwia jedzenie. Choroba rozprzestrzenia się błyskawicznie – liczebność populacji spadła o ok. 70% od czasu jej pierwszego odnotowania. W niektórych miejscach ponad 1/5 schwytanych zwierząt była chora. DFTD spowodowało, że diabła tasmańskiego uznano za gatunek zagrożony. Mówi się, że diabeł może całkowicie wyginąć w przeciągu najbliższych 25 lat. Wprowadzono więc programy hodowli w niewoli. Poza tym niektórzy badacze sugerują, że więcej samic rozmnaża się teraz już w pierwszym roku życia, co może spowolnić wymieranie gatunku. Pojawiają się też wzmianki o tym, że populacja diabłów w Zachodniej Tasmanii może być bardziej odporna na DFTD.

Chromosomy z normalnej komórki (u góry) i z komórki guza (u dołu) (Pearse i Swift 2006)

DFTD to nowotwór zakaźny. Na początku podejrzewano współudział wirusa, ale jak dotąd nic na to nie wskazuje. Za to wszystko przemawia za tym, że zwierzęta przekazują sobie komórki nowotworu przez ugryzienia podczas bójek i walk godowych. Kiedy badacze przyjrzeli się chromosomom 11 chorych diabłów, odkryli, że choć ich normalne komórki  mają 14 chromosomów, tak, jak przewidywali, komórki nowotworowe to już całkiem inna sprawa. Otóż komórki pochodzące z guzów  miały tylko 13 chromosomów, w tym kilka sporych rearanżacji,  powtarzających się w nowotworach pochodzących od wszystkich 11 osobników – tak, jakby pochodziły z jednego źródła. Poza tym u jednego z badanych diabłów kawałek chromosomu nr 5 był odwrócony, ale tylko w zdrowych komórkach. A przecież gdyby guz wywodził się z tych samych komórek, jego chromosom 5 powinien wyglądać tak samo (Pearse i Swift 2006). Analiza mikrosatelitów i sekwencjonowanie kawałków jądrowego i mitochondrialnego DNA guzów z różnych zwierząt również potwierdza, że wszystkie mają wspólne pochodzenie, a fakt, że są właściwie identyczne –  umacnia tezę, że powstały stosunkowo niedawno. Poza tym analiza ekspresji genów w guzie sugeruje, że wywodzi się on z komórek Schwanna (Murchinson i in. 2010).

Drzewo rodowe psiego guza CTVT (Murgia i in. 2006)

Z kolei psi nowotwór ma, jak już wspomniałam, dłuższą historię.  Po raz pierwszy opisano go pod koniec XIX wieku. Występuje na całym świecie. Badania na psach z nowotworami pochodzących z różnych stron świata wykazały, że, podobnie jak guz pyska diabła, nowotwory pochodzące od różnych zwierząt są bliżej spokrewnione między sobą, niż ze zwierzęciem, na którym rosną. Poza tym są one genetycznie bliższe wilkom (albo pierwszym psom ze wschodniej Azji), niż współczesnym rasom psów. Również mają charakterystyczny zestaw chromosomów – 57-59, podczas, gdy normalny psi kariotyp to 78 chromosomów. Mają też kawałek skaczącego DNA,  retrotranspozon LINE-1, umieszczony koło onkogenu c-myc – ta ostatnia cecha wykorzystywana jest w diagnostyce molekularnej CTVT.  Badania DNA genomowego guzów sugerują, że nowotwór ten uwolnił się od gospodarza kilka tysięcy lat temu, czyli znacznie dawniej, niż DFTD  (Murgia i in. 2006, Rebbeck i in. 2009).

Psi nowotwór ma jeszcze jedną ciekawą cechę. Naukowcy zbadali też genom mitochondrialny 37 różnych nowotworów z czterech kontynentów oraz 15 psów-gospodarzy. Za każdym razem mitochondria guza były inne, niż mitochondria z innych tkanek chorego psa. Ale do tego różniły się między sobą bardziej, niż można tego było oczekiwać na podstawie badań genomu jądrowego. Po dorzuceniu do analizy dodatkowych sekwencji mitochondrialnych psów, a także wilków i kojotów, badacze stwierdzili, że sekwencje mitochondrialne z niektórych guzów najprawdopodobniej wywodzą się od różnych psów (Rebbeck 2011). Czy zatem możliwe jest, że nowotwór od czasu do czasu porywa mitochondria swego gospodarza? Coś takiego zaobserwowano w hodowlach komórkowych – komórki z uszkodzonymi mitochondriami pobierały te organelle od swoich sąsiadów (Spees i in. 2006).

Nowotwór może się przenosić z psa na psa podczas kopulacji oraz dotykania, wąchania i gryzienia genitaliów. Wydaje się mniej groźny od nowotwora diabłów – mimo szybkiego wzrostu w pierwszym okresie po zakażeniu po kilku miesiącach następuje spontaniczna regresja. Wyjątkiem są psy starsze oraz o obniżonej odpowiedzi immunologicznej. Przechorowanie powoduje, że pies zyskuje odporność.

Początkowy wzrost guza jest możliwy, ponieważ nowotwór ‚ucieka’ przed odpowiedzią immunologiczną gospodarza. Robi to na dwa sposoby. Po pierwsze, zmniejsza ekspresję MHC I i II- cząsteczek wykorzystywanych do prezentacji antygenów na powierzchni komórki, a więc niezbędnych w procesie rozpoznawania ‚swojego’ przez komórki układu odpornosciowego – limfocyty T. Brak MHC I na powierzchni komórek guza powoduje, że stają się one ‚niewidoczne’ dla cytotoksycznych limfocytów T. A to właśnie cytotoksyczne limfocyty T zabijają podejrzane komórki prezentujące obce antygeny na MHC I, np.  te zainfekowane przez wirusy albo nowotworowe. Co prawda komórki różnych nowotworów bez MHC I stają się celem komórek NK, ale CTVT ma też drugą metodę ucieczki. Guz wydziela białko TGF-ß, które hamuje aktywację cytotoksycznych limfocytów T, a także rozmnażanie różnych komórek układu odpornościowego, między innymi komórek NK, limfocytów T i B, oraz makrofagów.

Naukowcy przypuszczają, że regresja nowotworu rozpoczyna się wtedy, kiedy do guza dostaje się wystarczająco dużo limfocytów, żeby wydzielane przez nie cytokiny – interleukina 6 oraz interferon-γ – zniwelowały skutki działania TGF-β oraz spowodowały wzrost ekspresji MHC w komórkach nowotworowych. Dzięki temu układ immunologiczny psa jest w stanie wygrać z nowotworem. Niektórzy badacze uważają, że jest to nie tylko triumf układu odpornościowego, ale też przystosowanie funkcjonującego jak pasożyt guza, który dzięki temu zapewnia sobie przetrwanie populacji gospodarza.

Diabeł z nowotworem na pysku (McCallum i Jones 2006)

Dlaczego więc diabły tasmańskie nie potrafią sobie tak radzić z DFTD? Badania DNA diabłów wskazują, że są one stosunkowo jednorodne genetycznie. To efekt wąskiego gardła – kilkanaście tysięcy lat temu populacja diabłów znacznie się zmniejszyła, i wszystkie obecnie żyjące zwierzęta pochodzą  od tej niewielkiej grupki. Naukowcy podejrzewają więc, że przez tę ich jednorodność układ odpornościowy gospodarza nie rozpoznaje komórek nowotworowych jako obcych (Murchinson 2008). W końcu podobnie jest z gepardami – też są bardzo jednorodne genetycznie, także jeśli chodzi o cząsteczki MHC, przez co można przeszczepiać skórę niespokrewnionym osobnikom bez obawy, że przeszczep zostanie odrzucony, bo jest tak podobny do gospodarza, że nie wywołuje reakcji immunologicznej (O’Brien 1985).

A co z doniesieniami o odpornych populacjach diabłów tasmańskich? Okazuje się, że diabły z Zachodniej Tasmanii  są bardziej zróżnicowane genetycznie, niż te ze Wschodniej Tasmanii, gdzie DFTD szaleje najsilniej. To zróżnicowanie widać także w genach kodujących MHC. I właśnie tamtejsze populacje wydają się radzić sobie lepiej. Także stamtąd pochodziły dwa diabły, u których próbowano wywołać odpowiedź immunologiczną przeciw DFTD za pomocą szczepienia ich martwymi komórkami guza. U jednego z nich pojawiły się  przeciwciała przeciw DFTD, a po wstrzyknięciu mu w okolice pyska żywych komórek guza nie rozwinął się nowotwór. U drugiego diabła nie wykryto przeciwciał, a po podaniu żywych komórek guza zaobserwowano, że na pysku rośnie mu nowotwór. Ten drugi miał geny MHC takie, jak diabły ze Wschodniej Tasmanii, a ten pierwszy – typowe dla zwierząt z Zachodniej Tasmanii. I choć nie wiadomo, czy dałby sobie radę bez szczepienia, wydaje się, że zachodnia populacja ma większe szanse w starciu z nowotworem (Obendorf  i McGlashan, 2008). Ale czy rzeczywiście tylko dlatego, że jest bardziej zróżnicowana genetycznie? Jest też alternatywne wyjaśnienie. Mimo podobieństwa geny MHC I diabłów da się podzielić na dwie grupy. Większość zwierząt, a także nowotwór, ma MHC I z obu grup. Ale 1/5 zbadanych osobników, dziwnym trafem wszystkie pochodzące z Zachodniej Tasmanii, miała geny tylko z jednej grupy – może to więc oznaczać, że rozpoznają nowotwór jako obcy, ponieważ ma on MHC z obu grup (Siddle i in 2010).

Nowotwór powstaje z komórki, która zyskała ‚nieśmiertelność’ – może się dzielić w nieskończoność. Jednak długość jego życia ograniczona jest długością życia gospodarza. Rak pyska diabła oraz psi mięsak zakaźny pokonały tę przeszkodę i mogą żyć dużo dłużej, niż zwierzęta, które infekują – w końcu w przypadku CTVT jest to już kilka tysięcy lat. Czy DFTD też przetrwa tak długo, czy też zniszczy wszystkie diabły tasmańskie i zginie razem z nimi, czas pokaże.

 

 

Literatura:
1. Banfield WG, Woke PA, Mackay CM, Cooper HL. (1965) MOSQUITO TRANSMISSION OF A RETICULUM CELL SARCOMA OF HAMSTERS. Science (New York, N.Y.), 1239-40. PMID: 14280009
2. Copper HL, Mackay CM, & Banfield WG. (1964) CHROMOSOME STUDIES OF A CONTAGIOUS RETICULUM CELL SARCOMA OF THE SYRIAN HAMSTER. Journal of the National Cancer Institute, 691-706. PMID: 14220251
3. Novinski MA (1876) Zur Frage uber die Impfung der Krebsigen Gescgwulste. Zentralbl Med Wissensch 14:790–791
4. HAWKINS, C., BAARS, C., HESTERMAN, H., HOCKING, G., JONES, M., LAZENBY, B., MANN, D., MOONEY, N., PEMBERTON, D., & PYECROFT, S. (2006). Emerging disease and population decline of an island endemic, the Tasmanian devil Sarcophilus harrisii Biological Conservation, 131 (2), 307-324 DOI: 10.1016/j.biocon.2006.04.010
5. Pearse, A., & Swift, K. (2006). Allograft theory: Transmission of devil facial-tumour disease Nature, 439 (7076), 549-549 DOI: 10.1038/439549a
6. Murchison EP, Tovar C, Hsu A, Bender HS, Kheradpour P, Rebbeck CA, Obendorf D, Conlan C, Bahlo M, Blizzard CA…. (2010) The Tasmanian devil transcriptome reveals Schwann cell origins of a clonally transmissible cancer. Science (New York, N.Y.), 327(5961), 84-7. PMID: 20044575
7. Murgia C, Pritchard JK, Kim SY, Fassati A, & Weiss RA (2006). Clonal origin and evolution of a transmissible cancer. Cell, 126 (3), 477-87 PMID: 16901782
8. Rebbeck CA, Thomas R, Breen M, Leroi AM, & Burt A (2009). Origins and evolution of a transmissible cancer. Evolution; international journal of organic evolution, 63 (9), 2340-9 PMID: 19453727
9. Rebbeck, C., Leroi, A., & Burt, A. (2011) Mitochondrial Capture by a Transmissible Cancer. Science, 331(6015), 303-303. DOI: 10.1126/science.1197696
10. Spees JL, Olson SD, Whitney MJ, & Prockop DJ. (2006) Mitochondrial transfer between cells can rescue aerobic respiration. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 103(5), 1283-8. PMID: 16432190
11. Murchison EP (2008). Clonally transmissible cancers in dogs and Tasmanian devils. Oncogene, 27 Suppl 2 PMID: 19956175
12. O’Brien SJ, Roelke ME, Marker L, Newman A, Winkler CA, Meltzer D, Colly L, Evermann JF, Bush M, & Wildt DE. (1985) Genetic basis for species vulnerability in the cheetah. Science (New York, N.Y.), 227(4693), 1428-34. PMID: 2983425
13. Obendorf DL, McGlashan ND (2008) Research priorities in the Tasmanian devil facial tumour debate Eur. J. Oncol., 13 (4), 229-238, 2008
14. Siddle HV, Marzec J, Cheng Y, Jones M, & Belov K (2010). MHC gene copy number variation in Tasmanian devils: implications for the spread of a contagious cancer. Proceedings. Biological sciences / The Royal Society, 277 (1690), 2001-6 PMID: 20219742
15. McCallum, H., & Jones, M. (2006) To Lose Both Would Look Like Carelessness: Tasmanian Devil Facial Tumour Disease. PLoS Biology, 4(10), e342. DOI: 10.1371/journal.pbio.0040342
  1. izas
    Kwiecień 15, 2011 o 7:35 am

    Jak to miło że znowu jesteś😉.

  2. Kwiecień 15, 2011 o 8:13 am

    Witam z powrotem🙂

    • Kwiecień 20, 2011 o 10:46 pm

      dzięki, bart! jak mnie wrócisz na blogrolkę, to obiecuję, że będę pisać notki częściej niż Ty😛

  3. Kwiecień 21, 2011 o 1:58 pm

    Rety, znikłem cię przez jakieś niedopatrzenie! Przepraszam, już wróciłaś i do statycznej, i do dynamicznej (tam się jakieś cache odświeżają, więc możesz być jeszcze niewidoczna).

    • Kwiecień 23, 2011 o 12:02 am

      dzieki. sama bym siebie znikla po takiej dlugiej przerwie

  1. Kwiecień 18, 2011 o 12:11 pm
  2. Marzec 20, 2015 o 11:05 pm
  3. Listopad 6, 2015 o 8:25 am

Skomentuj

Wprowadź swoje dane lub kliknij jedną z tych ikon, aby się zalogować:

Logo WordPress.com

Komentujesz korzystając z konta WordPress.com. Log Out / Zmień )

Zdjęcie z Twittera

Komentujesz korzystając z konta Twitter. Log Out / Zmień )

Facebook photo

Komentujesz korzystając z konta Facebook. Log Out / Zmień )

Google+ photo

Komentujesz korzystając z konta Google+. Log Out / Zmień )

Connecting to %s

%d bloggers like this: