Astma, akupunktura i albuterol

Pimp my puffer. Skarpetka na inhalator. © BeaG. Kupić można tu: http://www.etsy.com/shop/beag

New England Journal of Medicine to wielce szanowane czasopismo, z tradycjami, działające wszak od 1812 roku, i chętnie cytowane – ostatni impact factor 53. Dużo tam artykułów opisujących badania kliniczne z różnych dziedzin.

Podczas wakacji pojawiła się tam praca opisująca pewne badania kliniczne przeprowadzone na pacjentach z astmą. Astma oskrzelowa to przewlekła zapalna choroba dróg oddechowych. Ocenia się, że choruje na nią około 300 milionów ludzi na świecie.  Atak astmy jest bardzo niefajny i może się bardzo źle skończyć, ale przy właściwym prowadzeniu rokowania są dobre. A właściwe prowadzenie to między innymi podawanie odpowiednich leków. Warto zatem zawsze mieć pod ręką swój inhalatorek, kochać go, dbać o niego i ładnie ubierać. Jak odpicować inhalator, można zobaczyć na obrazku. Skarpeteczka mnie urzekła. A może ktoś ma jeszcze jakieś sugestie?

Praca, o której będzie dalej, jest ciekawa przede ze względu na to, czego się można z niej dowiedzieć o efekcie placebo. A ponieważ ostatnio znów wpadłam na jakąś dyskusję o tym, że różne ‚terapie alternatywne’ są fajne, bo wywołują efekt placebo, i jak placebo jest lekiem na całe zło, to może warto się dowiedzieć, jakie są jego ograniczenia.

W opisanych w NEJM badaniach wzięło udział 46  osób z umiarkowaną astmą, u których spirometria (badanie funkcji płuc i oskrzeli) wykazała ładną odpowiedź na albuterol, znany też jako salbutamol (lek rozszerzający oskrzela). Pacjenci ci na 12 kolejnych wizytach dostawali albo abuterol, albo jeden z dwóch różnych rodzajów placebo, albo nic (każdą opcję po 3 razy). Placebo nr 1 podawano w inhalatorze a placebo nr 2 stanowiła ‚terapia’ udawanymi igłami do akupunktury, takimi, co to chowają się w oprawce i nie przebijają skóry. Na każdej wizycie kilkukrotnie robiono im spirometrię  (a konkretnie mierzono FEV1, czyli objętość powietrza wydmuchiwaną w pierwszej sekundzie jak najsilniejszego wydechu) na początku oraz po interwencji (lek, placebo 1 albo 2, nic) co 20 minut przez kolejne 2 godziny. Do tego pacjenci mieli podać w skali od 0 do 10, czy uważają, że objawy astmy się zmniejszyły, i powiedzieć, czy uważają, że dostali placebo, czy też działający lek. Siedmiu pacjentów nie dotrwało do końca badania.

Jak więc wyglądały wyniki?

Spirometria - zmiana FEV1 (%)

Powyższy wykres przedstawia wyniki pomiaru FEV1, czyli o ile więcej powietrza pacjent był w stanie wydmuchać w pierwszej sekundzie wydechu. Przypominam – FEV1 jest uważany za obiektywny pomiar funkcji fizjologicznej. Jak widać, albuterol działa – poprawia wynik o 20%. Pozostałe – brak interwencji i dwa różne placebo – idą łeb w łeb. Nieważne, czy nic się pacjentowi nie zrobi, czy też poda mu się niedziałający inhalator albo będzie się udawać, że kłuje się go igłami, nie widać żadnej różnicy. Za każdym razem FEV1 zmienia się tak samo – poprawia się tylko o ok 7%, istotnie mniej, niż w przypadku zastosowania leku o znanym i dowiedzionym działaniu. I proszę bez sugestii, że placebo działa. Różnica między placebo-inhalatorem czy udawaną akupunkturą a nicnierobieniem (słupek nr 4) jest pomijalna.

A subiektywne odczucia pacjentów? Ależ proszę.

Poprawa według odczuć pacjentów (oceniana w skali 0-10)

Ten wykres wygląda zupełnie inaczej. Pacjenci po udawanej akupunkturze oraz wziewnym placebo czuli się niemal równie dobrze, jak po albuterolu. Bez interwencji  też czuli się lepiej, ale tylko trochę – tu różnica jest wyraźna. Ciekawe porównanie, prawda? Pacjent uważa, że czuje się lepiej, jeśli tylko coś mu się zrobi. Ale kiedy spojrzy się na obiektywny pomiar siły wydechu – działa tylko lek, placebo nie wypada lepiej od nicnierobienia. Wybór wydaje się prosty, zwłaszcza w takich chorobach, jak astma, gdzie odpowiednie leczenie hamuje zmiany w drogach oddechowych, a niekontrolowany atak bez leku lub lekarza pod ręką może nawet skończyć się zgonem – lepiej stosować środek, który działa naprawdę, efekt placebo i tak się pojawi od samego faktu leczenia.

Dlatego aż zatyka mi oskrzela, kiedy czytam abstrakt tej pracy i widzę, że autorzy napisali ‚efekt placebo może być klinicznie znaczący i rywalizować z działaniem aktywnych leków u pacjentów z astmą‚. Dobrze chociaż, że dodali zaraz potem, że do przeprowadzania badań klinicznych i leczenia astmy potrzebne są w takim razie obiektywne pomiary, bo opieranie się tylko na odczuciach pacjentów może być mylące. Rozwinęli to także w dyskusji, ale dostęp do całości pracy jest płatny (choć pdf artykułu bez suplementów można na razie znaleźć tutaj).  W dyskusji podkreślili, że u wielu osób astma nie jest w pełni kontrolowana, więc należy ostrożnie podchodzić do odczuć pacjentów, którzy twierdzą, że im się poprawia, i przykładać większą wagę do obiektywnych pomiarów. Aż trudno uwierzyć, że ci sami autorzy napisali i ten fragment, i zacytowane wcześniej zdanie.

Czy te wyniki to wyjątek? Ależ skąd. Już dziesięć lat temu w tym samym czasopiśmie opublikowano przegląd ponad stu badań klinicznych, w których jako grupy kontrolne występowały i grupa dostająca placebo, i grupa bez żadnej interwencji. Autorzy porównali te dwie grupy i okazało się, że jeśli pomiary można było opisać zero-jedynkowo, to efekt placebo nie występuje. Jeśli zaś można je było opisać w sposób ciągły, placebo trochę pomagało, ale im większa próba, tym słabiej. Do tego różnica była statystycznie istotna dla badań, gdzie badany pomiar był subiektywny (np. ból na skali od 1 do 10), ale nie dla badań, gdzie był on obiektywny (np. różne parametry fizjologiczne). Ogólnie wyszło im, że efekt placebo najbardziej widać w leczeniu bólu. Podobne wnioski płyną z poprawionej niedawno metaanalizy Cochrane tych samych autorów, gdzie liczba analizowanych badań klinicznych przekroczyła już dwie setki . Autorzy konkludują ‚Nie stwierdziliśmy, żeby  interwencje oparte na placebo ogólnie miały istotne efekty kliniczne. Jednak w pewnych sytuacjach mogą one wpłynąć na subiektywną ocenę wyników leczenia przez pacjentów; w szczególności odnosi się to do bólu i mdłości, choć trudno odróżnić samoocenę pacjenta od nieobiektywnego przedstawiania wyników„.

Czyli wg obecnego stanu wiedzy efekt placebo to subiektywne odczucia, bez wpływu na fizjologię, nie do zaobserwowania na podstawie obiektywnych pomiarów.

Jeszcze jako ciekawostkę dodam, że z badań na nie do końca reprezentatywnych próbach wynika, że część lekarzy przepisuje placebo (cukrowe kuleczki, witaminy, a nawet, o zgrozo, antybiotyki w chorobach wirusowych). Robią to z różnych powodów, np. gdy pacjenci koniecznie chcą dostać receptę, ale też i wtedy, kiedy lekarz chce uspokoić pacjenta, wykorzystać siłę efektu placebo, czy gdy uważa, że pacjent żąda zbyt dużo czy zbyt silnych leków (zwłaszcza przeciwbólowych). Najczęściej placebo otrzymują pacjenci odbierani jako konfliktowi, trudni albo wymagający. Nie brzmi to zbyt miło. I teraz tym bardziej mam wątpliwości co do tego, czy istnieje jakakolwiek sytuacja poza badaniami klinicznymi, gdy przepisywanie placebo – zwłaszcza nieświadomemu tego pacjentowi –  jest etyczne.

---

1. Wechsler ME, Kelley JM, Boyd IO, Dutile S, Marigowda G, Kirsch I, Israel E, & Kaptchuk TJ (2011). Active albuterol or placebo, sham acupuncture, or no intervention in asthma. The New England journal of medicine, 365 (2), 119-26 PMID: 21751905
2. Hróbjartsson A, & Gøtzsche PC (2001). Is the placebo powerless? An analysis of clinical trials comparing placebo with no treatment. The New England journal of medicine, 344 (21), 1594-602 PMID: 11372012
3. Hróbjartsson A, & Gøtzsche PC (2010). Placebo interventions for all clinical conditions. Cochrane database of systematic reviews (Online) (1) PMID: 20091554
4. Fässler, M., Meissner, K., Schneider, A., & Linde, K. (2010). Frequency and circumstances of placebo use in clinical practice – a systematic review of empirical studies BMC Medicine, 8 (1) DOI: 10.1186/1741-7015-8-15