Pij mleko, będziesz mutantem

Wszyscy ludzie w dzieciństwie potrafia trawić laktozę, czyli cukier mleczny. Odpowiedzialny za to jest enzym zwany laktazą, kodowany przez gen LCT. Ale u dorosłych dość często laktaza przestaje być produkowana – efektem jest nietolerancja laktozy. Kiedyś potrzebowaliśmy tego enzymu wyłącznie jako dzieci, wiec wytwarzanie go po odstawieniu od piersi było marnotrawstwem. Jednak po udomowieniu bydła możliwość trawienia laktozy u dorosłych stała się zaletą. I tak zostaliśmy chyba jedynym gatunkiem ssaków, którego dorosłe osobniki potrafią rozkładać laktozę.

Tolerancja laktozy występuje u większości mieszkańców północnej Europy (u >90% Skandynawów), ale pojawia sie rzadziej na południu kontynentu i na Bliskim Wschodzie (u ~50% Hiszpanów i Francuzów). U azjatyckich i afrykańskich populacji nie mających wśród przodków pasterzy jest bardzo rzadka (~1% Chinczykow, ~5%–20% rolników z zachodniej Afryki). Jednak u afrykańskich ludów pasterskich występuje częściej (u ~90% Tutsi i ~50% Fulani).

Niedwano poznano genetyczne podstawy tolerancji laktozy u Europejczyków (Enattah i in. 2002). Już wcześniej badając Finów zaobserwowano, że dziedziczenie tolerancji laktozy jest autosomalne, a allel tolerancji jest dominujący. Jednak w promotorze i sekwencji kodującej białko nie znaleziono żadnego polimorfizmu, którego występowanie korelowało z tolerancją laktozy. Dalsze badania genetyczne w Finlandii wykazały, że takie polimorfizmy (C/T-13910 i G/A-22018) istnieją, ale położone są odpowiednio ~14kb i 22kb (kb – kilobaza, czyli tysiąc par zasad) w górę od genu LCT, w 9 oraz 13 intronie innego genu (MCM6). Allele T-13910 i A-22018 u Finów wiążą się z tolerancją na laktozę. Również w innych europejskich populacjach stwierdzono wysoką korelację występowania allelu T-13910 i tolerancji na laktozę. Dodatkowe badania poziomu endogennego mRNA oraz testy wykorzystujące geny reporterowe potwierdziły, że zmiana pojedynczego nukleotydu z C na T w pozycji -13910 znacząco wpływa na transkrypcję LCT, czyli ta zmiana rzeczywiście odpowiada za uzyskanie przez Europejczyków tolerancji na laktozę.

Wydawałoby się, że to koniec zagadek. Ale okazało się, że ten allel występuje niemal tylko w Europie. U afrykańskich ludów pasterskich pojawia się rzadko lub wcale – znaleziono go tylko u Fulanów i Hausa. Rozwiązaniem tej zagadki zajęła się Sarah Tishkoff i jej międzynarodowy zespół (Tishkoff i in. 2007). Zebrali oni próbki krwi od 470 mieszkańców Afryki Wschodniej (Tanzania, Kenia i Sudan) należących do 43 grup etnicznych, których poddali testowi na tolerancję laktozy. Po zsekwencjonowaniu okolic genu LCT w pobranych próbkach udało się im znaleźć trzy nieopisane wcześniej allele (G/C-14010, T/G-13915 i C/G-13907) występujące u osób tolerujących laktozę. I znowu nie są to mutacje w sekwencji kodującej laktazę, tylko zmiany pojedynczych nukleotydów położone w intronie 13 genu MCM6. Także in vitro sekwencje te wpływają na działanie promotora dla genu LCT.

Naukowcy wyliczyli również, że najbardziej rozpowszechniony i dający najmocniejszy efekt spośród tych alleli (C-14010) powstał 3000 – 7000 lat temu – udomowienie bydła na tych obszarach nastąpiło około 4500 – 3000 lat temu – i bardzo szybko się rozprzestrzenił. A skąd to wiadomo? Jeśli mutacja jest korzystna, częstość jej występowania w populacji będzie szybko wzrastać, a razem z mutacją będą się rozprzestrzeniać sprzężone markery (czyli jej najbliżsi sąsiedzi). Tak samo często występujące mutacje neutralne będą starsze, a sekwencje w ich sąsiedztwie bardziej zróżnicowane. Z czasem rekombinacja i pojawianie się nowych mutacji spowodują, że nawet korzystne mutacje przestaną być otoczone identycznymi sekwencjami. Zatem zmierzenie częstotliwości występowania danego haplotypu i zakresu nierównowagi sprzężeń pozwala ocenić wiek korzystnej mutacji. Wygląda na to, że przewaga tolerujących laktozę dorosłych była olbrzymia – mleko jest znakomitym źródłem cukru, tłuszczu, białek i wapnia. Rozważano również rolę mleka w utrzymywaniu równowagi wodno-elektrolitowej na terenach suchych, ale zdania na ten temat są podzielone (Holden i Mace 1997). Sekwencje u ludzi, którzy nie mają nowego allelu, są identyczne wokół genu, ale tylko na obszarze 2 kilobaz (tysięcy par zasad). U tych z nowym allelem identyczne sekwencje ciągną się na obszarze 2 megabaz. Naukowcy skwitowali to krótko: „najwyraźniejszy podpis naturalnej selekcji, jaki do tej pory odnaleziono w naszym genomie”.

Zatem wyniki badań sugerują, że tolerancja laktozy u dorosłych ludzi wyewoluowała niezależnie co najmniej dwa razy w populacji europejskiej i afrykańskiej (konwergencja). Takie zmiany w ekspresji genu LCT okazały się bardzo korzystne w populacjach pasterskich, gdzie również dorośli moga pić mleko. Jest to kolejny przykład na ważne mutacje w sekwencjach regulatorowych w ludzkiej ewolucji. Niewątpliwie Afryka – gdzie mieszkają także tolerujące laktozę populacje, które nie mają allelu C-14010 – kryje jeszcze inne tajemnice genetyczne, także te związane z adaptacją ludzi do pasterskiego trybu życia.

I pomyśleć, że jednym z kandydatów na tajemniczą chorobę, która nękała Darwina od podróży HMS Beagle, jest właśnie nietolerancja laktozy….

 

Edit – kolejne posty o ewolucji tolerancji na laktozę:

• mechanizm picia mleka
• mleko, malaria i mukowiscydoza
• Suwałki żądają dostępu do mleka
• znów o mleku i ewolucji