Mechanizm picia mleka

Jeśli temat badawczy jest ciekawy, a narzędzia dostępne, to czasem robi się z tego wyścig. Czasem też kilka artykułów na ten sam temat ukazuje się niemal równocześnie. Podobnie jest w przypadku mutacji związanych z tolerancją laktozy. Nie tylko wspomniana w poprzednim poście Tishoff pisała o nowych polimorfizmach pojedynczych nukleotrydów (SNP) związanych z tolerancją laktozy u dorosłych. Niedawno artykuł na ten sam temat opublikowała grupa prof. Swallow. Potwierdzili oni, że „europejski” allel T-13910 występuje rzadko u ludów pasterskich wywodzących się z Afryki Wschodniej i Bliskiego Wschodu. Następnie zajęli się poszukiwaniem „miejscowych” alleli dających tolerancję laktozy. Zbadali tolerancję laktozy i sekwencje położone 14 kb od genu kodującego laktazę i oczywiście znaleźli trzy nowe polimorfizmy u tych badanych, którzy trawili laktozę. W tej grupie najczęściej występował allel G-13915 (opisany też przez Tishoff, ale jako rzadszy). Oprócz tego opisali jako nowe allele C-13913 i G-13907 (ten ostatni również występował jako rzadszy w grupie badanej przez Tishoff).

Jednak tym razem naukowcy spróbowali też zbadać mechanizm działania tych polimorfizmów. Wiadomo było, że do sekwencji 14kb w górę od genu LCT wiąże się jakiś czynnik transkrypcyjny. I robi to zdecydowanie mocniej, kiedy w pozycji -13910 jest tymina (T), niż kiedy jest tam cytozyna (C). Niedawno odkryto, co to za białko (Lewinsky i in. 2005). Okazało się, że jest to Oct-1 – zawierający homeodomenę czynnik transkrypcyjny, który bierze udział w regulacji ekspresji wielu genów (kodujących m. in. snRNA, histony, łańcuchy przeciwciał) zarówno jako aktywator, jak i represor. Ponadto w okolicach -13910 znajdują się sekwencje mogące być miejscami wiązania różnych czynników transkrypcyjnych (GATA-6, Fox, Cdx-2 i HNF4α), które są istotne dla ekspresji wielu genów specyficznych dla jelit. Wprowadzenie do tych sekwencji mutacji, które uniemożliwiają związanie się białek, pokazało, że nie tylko miejsce wiązania Oct-1, ale i GATA, HNF4α oraz Fox są potrzebne, żeby zawierający je enhancer (wzmacniacz) działał jak należy. Wygląda na to, że wiązanie się Oct-1 do sekwencji zawierającej T-13910 uniemożliwia wyłączenie ekspresji laktazy. Może to być związane z wiązaniem się dodatkowych aktywatorów lub uniemożliwianiem wiązania się represora.

Grupa Swallow postanowiła sprawdzić, jak to wygląda w przypadku afrykańskich polimorfizmów. Nie zbadali niestety, jak i czy w ogóle enhancery zawierające te polimorfizmy wpływają na ekspresję genu reporterowego z promotora LAC. Zajęli się za to ich wpływem na wiązanie się Oct-1. Dwa z opisanych przez nich alleli (G-13915 i C-13913) znajdują się na obszarze sekwencji wiążącej Oct-1. Mimo to G-13915 powoduje zmniejszenie wiązania się Oct-1 do tej sekwencji, a pozostałe nie powodują żadnej różnicy. A jednak wiążą się one z występowaniem tolerancji na laktozę. Zatem albo Oct-1 nie odgrywa żadnej roli w utrzymywaniu się tej cechy, albo afrykańskie polimorfizmy wykorzystują jakiś inny mechanizm, albo to miejsce to „hotspot” – czyli taki kawałek DNA, gdzie mutacje zachodzą dużo częściej – a te polimorfizmy nie powodują tolerancji laktozy, tylko są sprzężone z właściwymi mutacjami. Jak to jest naprawdę, pewnie dowiemy się niedługo.

 

Inne posty o ewolucji tolerancji na laktozę:

• pij mleko, będziesz mutantem
• mleko, malaria i mukowiscydoza
• Suwałki żądają dostępu do mleka
• znów o mleku i ewolucji