Ewolucyjna wojna z malarią

Malaria to choroba zakaźna wywoływana przez pierwotniaki z rodzaju Plazmodium. Niemal połowa populacji świata żyje na obszarach występowania malarii. Co roku zapada na nią 350 – 500 mln osób, a umiera ponad milion (głównie dzieci w Afryce).  Nic dziwnego, że ewolucja wyposażyła nas w mechanizmy, które chronią przed tą chorobą (Carter i Mendis 2002).

Zarodziec malarii

Najczęściej podawanym przykładem jest oczywiście anemia sierpowata. Chorobę tę wywołuje mutacja punktowa w genie HBB kodującym podjednostkę β hemoglobiny. Powoduje ona, że cząsteczki hemoglobiny, zwanej wówczas hemoglobiną S, polimeryzują zniekształcając krwinki czerwone. Takie zniekształcone erytrocyty są szybko niszczone. Dzięki temu pasożyty przebywające w czerwonych krwinkach nie zdążą dojrzeć i zaatakować następnych krwinek. Homozygoty mają ciężką postać anemii, i przez większość naszej historii umierały zazwyczaj przed osiągnięciem dojrzałości płciowej.  Heterozygoty – osoby mające jeden zmutowany i jeden normalny allel – nie wykazują objawów anemii. Za to ryzyko śmierci z powodu malarii jest u nich 10 razy mniejsze. Tak olbrzymia przewaga heterozygot powoduje, że allel ten jest bardzo rozpowszechniony w Afryce Równikowej – WHO podaje, że heterozygoty stanowią 10-40% populacji na tych obszarach.

Poza tym istnieją też inne mutacje, które – choć w mniejszym stopniu – chronią swoich nosicieli przed malarią, na przykład powodujące powstawanie wariantów hemoglobiny zwanych E i C.  Nie należy też zapominać o mutacjach powodujących, że organizm produkuje za mało hemoglobiny, a u homozygot wywołujące choroby zwane talasemiami, albo – żeby wyjść poza syntezę hemoglobiny – o mutacjach powodującch zmianę kształtu erytrocytów (owalocytozę).

Do tego dochodzą jeszcze grupy krwi – nawet grupa krwi 0 może stanowić pewną ochronę przed malarią. Ale jeśli chodzi o grupy krwi, najlepszą ochronę wydaje się zapewniać brak antygenu Duffy. Antygen Duffy/receptor chemokin (w skrócie DARC) pojawił się już na tym blogu, ale przedstawię go jeszcze raz. Białko kodowane przez DARC – glikoproteina D – występuje między innymi na powierzchni czerwonych krwinek i, podobnie, jak AB0 czy Rh, tworzy układ grup krwi. Główne allele to FY*A i FY*B, kodujące antygeny Fy^a i Fy^b.  W Afryce Zachodniej bardzo częsty jest fenotyp, którego nie spotyka się w Europie. To Fy(a-b-) – brak ekspresji Fy^a i Fy^b na erytrocytach – spowodowany mutacją punktową w promotorze genu FY*B, powodującą zniszczenie miejsca wiązania specyficzngo dla erytrocytów czynnika transkrypcyjnego GATA-1 (Tournamille i in. 1995). U osób z taką mutacją erytrocyty nie przystrajają się Fy^b, ale w innych tkankach jego ekspresja zachodzi normalnie.

Glikoproteina D jest wykorzystywana przez zarodźca malarii Plasmodium vivax,  do związania się z erytrocytem i wniknięcia do jego wnętrza. Prowadzone w latach siedemdziesiątych badania sugerowały, że fenotyp Fy(a-b-) uniemożliwa wniknięcie zarodźców do wnętrza czerwonych krwinek (Miller i in. 1976). Można zatem przyjąć, że to kolejny mechanizm chroniący nas przed malarią. Wariant DARC chroniący przed malarią wyewoluował u ludzi dwukrotnie – oprócz tego występującego w Afryce, identyczny allel pojawil się w Papui Nowej Gwinei, gdzie występuje P. vivax (Zimmermann i in. 1999). Nietypowe w tej całej historii jest jednak to, że w Zachodniej Afryce P. vivax jest mało rozpowszechniony. W przypadku innych mutacji związanych z ochroną przed malarią wygląda to nieco inaczej – na obszarach częstego występowania mutacji powodujących anemię sierpowatą zarodźce malarii są powszechne. Zaproponowano więc kontrteorię – być może P. vivax nie udało się podbić Afryki Zachodniej, ponieważ fenotyp Fy(a-b-) już występował bardzo często. Istnieje też kilka stosunkowo nowych doniesień sugerujących, że także u osób z fenotypem Fy(a-b-) może dojść do zakażenia P. vivax (Ryan i in. 2006, Cavasini i in. 2007). Istnieje kilka możliwych wyjaśnień. Może ochrona przed P.vivax nie jest taka dobra, jak sądziliśmy, albo zarodziec zaczyna nabywać zdolności wnikania do erytrocytów pozbawionych antygenu Duffy. Przeciwko tej drugiej hipotezie przemawia fakt, że P. vivax nie zaczął jak na razie rozprzestrzeniać się po obszarach Afryki, gdzie ponad 90% populacji ma fenotyp Fy(a-b-) (Culleton i in. 2008).

Papio cynocephalus - Pawian masajski

W Nature Genetics pojawił się artykuł (Tung i in. 2009), którego autorzy sugerują, że także u pawianów masajskich (Papio cynocephalus) występuje wariant DARC chroniący przed malarią. Pawiany nie są infekowane przez P. vivax ani inne zarodźce męczące ludzi, ale mają kilka swoich pasożytów z rodzaju Plasmodium, np. Hepatocystis kochi. Naukowcy zbadali krew prawie 200 żyjących na wolności małp na obecność H. kochi, a następnie zsekwencjonowali kawałek genomu w okolicach genu kodującego DARC. Znaleźli tam 6 SNP-ów (polimorfizmów pojedynczych nukleotydów). Okazało się, że występowanie jednego z nich koreluje z mniejszym ryzykiem infekcji. Sprawdzili więc, czy ten polimorfizm – położony w obszarze regulatorowym geny – ma wpływ na jego ekspresję, i stwierdzili, że jego obecność powoduje zwiększenie produkcji białka. Wariant ochronny u ludzi działa na odwrót – powoduje, że białko nie jest produkowane. Ponadto twierdzą, że okolice tego polimorfizmu wskazują na działanie doboru równoważącego, czyli utrzymywania się w populacji kilku alleli danego genu ze względu na przewagę heterozygot. A jakie problemy mają homozygoty, u których występują dwa chroniące przed malarią allele DARC? U ludzi ten allel skorelowany jest z tzw. „etniczną neutropenią” – u mieszkańców Afryki Zachodniej normalna liczba neutrofili we krwi jest niższa, niż prawidłowe zakresy dla Europejczyków  (Reich i in. 2009). Jakie (i czy w ogóle) problemy wywołuje antymalaryczna wersja DARC u pawianów, możemy na razie tylko zgadywać. Szkoda, że nie ma żadnego doświadczenia, które rzucałoby trochę światła na mechanizm, w jaki pawiani wariant chroni przed malarią. Co do ludzkiego wariantu, to znamy mechanizm ochronny – z antygenem Duffy wiąże się pewne białko P. vivax (Wertheimer i Barnell 1989), wiemy też, że kiedy antygen Duffy zwiąże się z czymś innym, np. z interleukiną 8, to P. vivax nie może przyczepić się do erytrocytu. Oznacza to, że brak Duffy na powierzchni krwinki czerwonej uniemożliwia zarodźcowi wniknięcie do jej wnętrza. Czy pawiani wariant działa modulująco na układ immunologiczny, czy też ma jakiś specyficzny wpływ na zarodźca, tego nie wiadomo. Może się też jeszcze okazać, że ta korelacja jest tylko przypadkowa.