Ukryty nowotwór, przyczajony antygen

Dziś będzie ogólnie na temat ‚układ odpornosciowy a nowotwory’, bo skoro ostatnio mnie to inspiruje, to taki niby wstęp może się przydać. Skoro nasz układ odpornościowy rozpoznaje obcych i intruzów w naszych organizmach, i ich zwalcza, to co z nowotworami? Czy też z nimi walczy? A jeśli tak, to czy można to wykorzystać w leczeniu chorych? Wiedza o tym rozrastała się powoli, czasem na zasadzie ‚dwa kroki w przód, jeden krok w tył’.

Streptococcus pyogenes (foto CDC)

Już w połowie XIX wieku, o ile nie wcześniej, podejrzewano, że jakieś powiązanie między układem odpornościowym a nowotworami istnieje. W 1863 Rudolf Virchow zaobserwował leukocyty w nowotworach i zaproponował, że powstawanie raka ma coś wspólnego z chronicznym zapaleniem. Trzydzieści lat później William Coley zauważył, że po infekcji Streptococcus pyogenes u jednego z jego pacjentów zniknął mięsak. Ponoć wcześniej podobne obserwacje poczynili Koch, Pasteur i von Behring. Po znalezieniu opisów kilku podobnych przypadków Coley uznał, że układ odpornościowy może zwalczyć nowotwór, wystarczy tylko go odpowiednio zastymulować, np. kiedy odpowiada na infekcję bakteryjną. Wkrótce Coley rozpoczął leczenie pacjentów z nowotworami za pomocą infekowania ich mieszanką bakterii, tzw. toksyną Coleya (Streptococcus pyogenes i Serratia marcescans). Nie wszyscy mu uwierzyli, a do tego wyniki nie rzucały na kolana – obserwowano poprawę u ok. 10% pacjentów, ponadto podawaniu mieszanki towarzyszyła wysoka gorączka i inne nieprzyjemne objawy. Do tego w tym samym czasie zaczęły się rozwijać już nie tylko techniki chirurgiczne, ale także chemo- i radioterapia. Przez to toksyna Coleya nie zrobiła wtedy oszałamiającej kariery. Nie została jednak tak całkiem zapomniana. Coley podawał ją pacjentom do końca swej kariery, a i teraz prowadzone są nad nią dalsze prace. Notka o immunoterapii, w tym o próbach zaprzęgania bakterii do walki z rakiem jest w planach.

Pierwszym warunkiem zwalczenia wroga jest jego rozpoznanie.  Przez lata spierano się o to, czy układ immunologiczny w ogóle rozpoznaje komórki nowotworowe – w końcu to nasze własne komórki – czy też je rozpoznaje, ale czasami sobie nie radzi, jak to już w 1909 zasugerował Paul Ehrlich, mówiąc,  że gdyby nie działanie układu immunologicznego, nowotwory byłyby znacznie częstsze. Hipoteza, że jednym z zadań układu odpornościowego jest zwalczanie nowotworów, zyskała zwolenników w połowie XX wieku, kiedy zaobserwowano między innymi, że wycięty myszy nowotwór po wszczepieniu tej samej myszy wywołuje odpowiedź immunologiczną i jest odrzucany jak obcy przeszczep. Uznano wówczas, że muszą istnieć jakieś antygeny specyficzne dla komórek nowotworowych. Układ odpornościowy rozpoznaje takie antygeny jako obce i niszczy prezentujące je komórki (teoria nadzoru immunologicznego Burneta). Jednak frakcja uważająca, że  zwalczenie nowotworu przez układ odpornościowy jest równie trudne, co ‚odrzucenie prawego ucha, a zostawienie lewego nietkniętym’ (Wolgom 1929),  także mogła podeprzeć się badaniami. Choć u myszy obserwowano odpowiedź immunologiczną na przeszczepiony nowotwór, wiele badań sugerowało, że rozwijający się nowotwór z własnych komórek takiej odpowiedzi nie wywołuje. Nawet opublikowane przez Stutmana w połowie lat siedemdziesiątych doświadczenia na myszach z osłabionym (ale funkcjonującym) układem odpornościowym  sugerowały, że nie są one wcale gorsze w zwalczaniu zbuntowanych komórek, niż w pełni zdrowe myszy, i tak samo często zapadają na raka.

W kolejnych latach badania doprowadziły do pogodzenia tych dwóch frakcji. Wyhodowano nowe, lepsze szczepy myszy, z różnymi innymi uszkodzeniami układu odpornościowego, i okazało się, że u wielu z nich nowotwory występują znacząco częściej, niż u w pełni zdrowych myszy. Powoli zaczyna się wyłaniać dość skomplikowany obraz tego, w jaki sposób układ odpornościowy reaguje na nowotwory i co dokładnie bierze udział w tych procesach. W tej chwili wygląda na to, że układ immunologiczny broni nas przed rozowjem nowotworów w trojaki sposób: po pierwsze zwalcza infekcje, które mogą wiązać się z rozowjem nowotworu, po drugie kontroluje stany zapalne (a przedłużające się zapalenie ułatwia rozwój nowotworów), a po trzecie eliminuje komórki nowotworowe, które prezentują specyficzne antygeny. Istnieją bowiem związane z nowotworami antygeny rozpoznawane przez układ odpornościowy jako obce. Mogą to być produkty zmutowanych genów, normalne białka, których ekspresja jest zbyt silna lub zachodzi w niewłaściwej tkance, albo białka kodowane przez geny wirusowe (w przypadku nowotworów związanych z infekcjami wirusowymi). W przypadku niektórych ludzkich nowotworów wygląda na to, że obecność w guzie atakujących nowotwór limfocytów (przede wszystkim limfocytów T CD8+) to dobra prognoza dla pacjenta. Jednak czasem układ odpornościowy sobie nie radzi. Czasem jest to związane z jego poważnym osłabieniem – chorzy na AIDS dużo częściej niż zdrowi zapadają na nowotwory związane z infekcjami wirusowymi. Ale przynajmniej w niektórych przypadkach dzieje się tak, bo układ immunologiczny nie jest w stanie rozpoznać, że dana komórka jest komórką nowotworową – tak jak sądziła frakcja Wolgoma. Dlaczego?

Połowa nowotworów przeszczepionych z myszy z uszkodzonym układem immunologicznym do myszy zdrowych jest atakowana przez układ odpornościowy zdrowych myszy i zanika (Schreiber et al. Science 2011)

Teoria immunoedycji głosi, że wszystkie nowotwory zaczynają jako immunogenne – czyli wywołujące reakcję układu odpornościowego. Stąd pierwsza faza wzrostu nowotworów to faza eliminacji, podczas której  większość z nich jest likwidowana przez układ immunologiczny. Jednak jeśli w jednej z komórek nowotworowych pojawi się mutacja, dzięki której układ odpornościowy słabiej będzie sobie radzić z rozpoznawaniem jej jako wroga, to taka komórka przetrwa i będzie mogła się dalej dzielić. Nowotowory przeszczepione z myszy z pewnymi uszkodzeniami układu immunologicznego do zdrowych myszy często ulegają spontanicznej regresji – prawdopodobnie dlatego, że nie zostały zmuszone do wyewoluowania ochrony przed atakiem. A jeśli poddany presji ze strony układu odpornościowego nowotwór wyewoluje jakieś mechanizmy ochronne, następuje ostatnia faza – ucieczka.

Jakie to mechanizmy?

Po pierwsze zmniejszenie ekspresji białek – antygenów wywołujących odpowiedź immunologiczną. Komórka nowotworowa może to osiągnąć na różne sposoby – zmniejszając produkcję antygenu, albo zmniejszając produkcję MHC I. MHC to cząsteczki na powierzchni komórek, do których przyczepione są antygeny. Limfocyty potrzebują do aktywacji ‚zobaczenia’ antygenu pokazanego na cząsteczce MHC. Uszkodzeniu mogą też ulec elementy mechanizmów przygotowywania antygenów do prezentacji. Możliwe, że niektóre onkogeny wpływają na ekspresję MHC i/lub procesy produkcji antygenów. Przykładem może być HER2, białko znane przede wszystkim z nadekspresji w 30% przypadków raka piersi. Jego podwyższony poziom obserwuje się też w innych nowotworach.  W badaniach na liniach komórkowych wykazano, że wyciszenie ekspresji HER2 powoduje zwiększenie ekspresji MHC I. Drugi sposób to produkcja cytokin, które hamują działanie układu odpornościowego. Komórki nowotworowe mogą też wabić cytokinami te typy komórek układu immunologicznego (np. Treg – limfocyty regulatorowe), które same wydzielają kolejne sygnały hamujące ataki ze strony innych komórek odpornościowych. I wtedy nowotwór może swobodnie rosnąć.

Skoro wiadomo już, że układ odpornościowy może w odpowiednich okolicznościach rozpoznać komórki nowotworowe jako obce i je zwalczać, to oczywiście prowadzone są prace nad wykorzystaniem tego w terapii. Przykładem mogą być terapie wspomniane w poprzedniej notce, ale oczywiście to nie koniec i próbuje się podejść do immunoterapii z różnych stron. Bada się też inne potencjalne szczepionki oraz terapie oparte na komórkach. Wykorzystuje się też tak istotny składnik układu odpornościowego, jakim są przeciwciała.

---

Schreiber, R., Old, L., & Smyth, M. (2011). Cancer Immunoediting: Integrating Immunity’s Roles in Cancer Suppression and Promotion Science, 331 (6024), 1565-1570 DOI: 10.1126/science.1203486