Goło i wesoło

Golec (Heterocephalus glaber)

Oto fascynujące zwierzątko – golec, czyli Heterocephalus glaber – gryzoń z rodziny kretoszczurów, żyjący w północno-wschodniej Afryce. Jak sama nazwa wskazuje, jest pozbawiony włosów i wygląda … ciekawie. Ale nie tylko ze względu na wygląd jest niesamowity.

Dlaczego jest fascynujący? Choćby dlatego, że golce to jeden z dwóch znanych  eusocjalnych gatunków ssaków. Oznacza to, że żyją w społecznościach podzielonych na kasty, niczym społeczeństwa mrówek czy pszczół. W takiej grupie, mogącej liczyć nawet kilkaset osobników, jest jedna rozmnażająca się królowa, kilka samców-reproduktorów, oraz dwa różniące się wielkością rodzaje pracowników płci obojga, więksi – żołnierze, i mniejsi – kopacze. Kopacze, bo golce zamieszkują labirynty podziemnych tuneli i w poszukiwaniu jedzenia drążą zębami dalsze korytarze. A podczas pracy używają nie tylko siekaczy, ale i narzędzi – wkładają kawałki drewna i inne rzeczy między zęby, prawdopodobnie po to, żeby ziemia nie nasypała im się do gardła.

Królowa – przed i po (Dengler-Crish & Catania 2007)

Osobniki z poszczególnych kast różnią się między sobą. Na przykład, jak już wspomniałam, kopacze i żołnierze różnią się wielkością. Do tego zaobserwowano wyposażone w dodatkową wyściółkę tłuszczową golce (głównie samce), które lubią wędrówkę, i  prawdopodobnie wędrują między koloniami, żeby się rozmnażać – przemawia za tym także fakt, że interesują się wyłącznie osobnikami z innych kolonii. A dodatkowo także królowa różni się od innych golców. Kiedy samica zostaje królową, wydłużają jej się  kręgi lędźwiowe, i rosną także przez kilka pierwszych ciąż. Odkrywcy tego zjawiska zasugerowali, że umożliwia to posiadanie większej liczby potomstwa, a poza tym zapewnia więcej miejsca na zapasy wapnia potrzebne podczas ciąży. Różnica jest dość duża, jak widać na załączonym obrazku. Samce zajmujące się reprodukcją słyną natomiast z tego, że zaledwie kilka-kilkanaście procent ich plemników jest ruchliwych i zdrowych. Przy tym ruchliwych wcale nie oznacza szybkich – większość z tych, które są w stanie się poruszać, robi to bardzo wolno. Pozostałe zaś wyglądają jak z katalogu możliwych deformacji nasienia – główki podwójne, małe, stożkowate i o innych dziwnych kształtach.

Plemniki golców. a) normalne b-h) nie całkiem (wg van der Horst et al. 2011 doi: 10.1186/1471-2148-11-351)

Ale to dopiero początek długiej listy dziwnych cech golców. Te łyse stworzenia są wyjątkowo długowieczne jak na gryzonie tej wielkości – rekord dzierży obecnie samiec, który przeżył w niewoli 30 lat. Dodatkowo nie odczuwają niektórych typów bólu, a w dodatku są bardzo odporne na raka. Jeszcze nigdy nie zaobserwowano u nich nowotworów (raz podczas autopsji wykryto stan, który u szczurów uznaje się za przedrakowy). Golcowe komórki są też odporne na różne inne czynniki stresowe, np. podwyższoną temperaturę czy metale ciężkie takie jak kadm. Poza tym golce są bardzo odporne na niedotlenienie, ich beta-amyloid  nie ulega agregacji, a samiczkom z wiekiem niemal nie spada płodność – odnotowano przypadek samicy, która rodziła małe w wieku 27 lat. Ogólnie rzecz biorąc są odporne na wiele chorób i żyją w dobrym zdrowiu i formie aż do późnej starości, kiedy to (w okolicach 24 roku życia) zaczynają się u nich pojawiać sarkopenia (zanik mięśni) i choroby zwyrodnieniowe stawów, starzeje się też skóra.

Genom golca został zsekwencjonowany dwa lata temu. Wśród różnych ciekawych rzeczy dopatrzono się w nim śladów pozytywnej selekcji działającej na geny związane z alternatywną ścieżką wydłużania telomerów. W tej samej publikacji przedstawiono porównanie ekspresji genów u młodych i starych golców. Zauważono między innymi, że aktywność telomerazy nie spada u nich z wiekiem. Zaobserwowano też różnice między golcami a ludźmi, myszami i szczurami w przypadku ekspresji innych genów związanych z długowiecznością. Okazało się też, że choć włókna nerwowe typu C skórze golców nie produkują Substancji P –  neurotransmitera zaangażowanego między innymi w przekazywanie informacji o uszkodzonych tkankach i sygnałów bólowych – to gen ją kodujący wydaje się być funkcjonalny, za to w jego promotorze znajduje się delecja.

Coraz więcej wiadomo też na temat niezwykłej odporności golców na raka. Badania nad golcowymi komórkami w hodowli sugerują, że są one wyjątkowo wrażliwe na kontakt z innymi komórkami – przestają się dzielić, kiedy hodowla osiągnie dużo mniejsze zagęszczenie, niż komórki mysie czy ludzkie. W procesie tym bierze udział nie tylko białko p27, jak u myszy i ludzi, ale i białko p16. Komórki nowotworowe natomiast tracą tę wrażliwość i mogą dzielić się bez końca, niezależnie od tego, czy otacza je tłum, czy nie. Zatem zwiększona wrażliwość komórek golców na kontakt z innymi komórkami oraz podwójne zabezpieczenie tego mechanizmu może częściowo wyjaśnić odporność tych uroczych stworzeń na raka. Z kolei transformacja onkogenami Ras i SV40 LT, która powoduje, że komórki mysie i ludzkie w większości rakowacieją, błyskawicznie doprowadza komórki golców do kryzysu przypominającego opisywany tu już kiedyś kryzys telomerowy – chromosomy się kleją, pojawiają się dodatkowe jądra, itp. Taki kryzys zwykle kończy się śmiercią komórki, działając jak kolejny mechanizm przeciwnowotworowy.

Golcowe komórki traktowane enzymem rozkładającym kwas hialuronowy (+HAase) zarastają podłoże bardziej, niż te hodowane bez tego enzymu, a zatem rosnące w obecności kwasu hialuronowego (-HAase). (Tian et al. 2013)

Kilka dni temu w Nature opublikowano kolejny artykuł dotyczący golców i ich odporności na raka. Okazuje się, że fibroblasty golców produkują kwas hialuronowy (HA), ten sam, który można znaleźć w kremach do twarzy. Ale nie taki sam, jaki produkują ludzie czy myszy, a ponad pięć razy większy (kwas hialuronowy o dużej masie cząsteczkowej – HMM-HA). Dodatkowo w tkankach golców gromadzą się go duże ilości, ponieważ enzymy rozkładające HA (hialuronidazy czyli HAazy) działają słabiej, niż u ludzi, a jeden z enzymów odpowiedzialnych za jego tworzenie, HAS2, nie tylko jest produkowany w większych ilościach, ale różni się sekwencją w centrum aktywnym, i ta zmiana zaledwie dwóch aminokwasów powoduje, że działa wydajniej niż jego ludzkie czy mysie odpowiedniki. Golcowy kwas hialuronowy wspomaga uwrażliwienie komórek na kontakt z innymi komórkami – kiedy się go usunie z hodowli, fibroblasty zarastają całą dostępną przestrzeń.

A co się stanie, kiedy inaktywuje się białka hamujące onkogenezę? Pierwszym krokiem były doświadczenia na hodowlach komórkowych, gdzie zablokowanie p53 i pRb powoduje transformację nowotworową fibroblastów pochodzących od myszy, ale nie fibroblastów golców. Jednak kiedy naukowcy zablokowali te białka, a do tego dodali do hodowli hialuronidazy, transformacja nowotworowa golcowych komórek zachodziła. Kolejnym krokiem było sprawdzenie, czy sytuacja wygląda tak samo in vivo. Myszom wszczepiano odpowiednio przygotowane komórki. Jeśli były to mysie komórki z zablokowanymi białkami p53 i pRb, tworzyły się guzy, a jeśli wszczepiano komórki golców z zablokowanymi tymi samymi białkami, guzów nie było. Golcowe fibroblasty dzieliły się i tworzyły guzy dopiero wtedy, kiedy dodatkowo zablokowano w nich enzym HAS2, produkujący kwas hialuronowy, albo zwiększono ekspresję rozkładającej HA hialuronidazy. Czyli obecność kwasu hialuronowego o dużej masie cząsteczkowej powodowała, że komórki nie przechodziły transformacji nowotworowej.

Naukowcy uważają, że tyle dużego kwasu hialuronowego potrzebne jest golcom, żeby ich skóra była elastyczna i nie uszkadzała się zbyt łatwo podczas przeciskania się przez wąskie tunele. Zarówno to, że wydaje się być za duża na swoich właścicieli, jak i odpornośc na raka to tylko skutek uboczny. A poza tym pewnie to wcale jeszcze nie jest koniec odkryć dotyczących golcow i ich odporności na raka.

---

• Dengler-Crish, C., & Catania, K. (2007). Phenotypic plasticity in female naked mole-rats after removal from reproductive suppression Journal of Experimental Biology, 210 (24), 4351-4358 DOI: 10.1242/jeb.009399
• Seluanov, A., Hine, C., Azpurua, J., Feigenson, M., Bozzella, M., Mao, Z., Catania, K., & Gorbunova, V. (2009). Cozzarelli Prize Winner@;DELIM@;From the Cover: Hypersensitivity to contact inhibition provides a clue to cancer resistance of naked mole-rat Proceedings of the National Academy of Sciences, 106 (46), 19352-19357 DOI: 10.1073/pnas.0905252106
• Liang, S., Mele, J., Wu, Y., Buffenstein, R., & Hornsby, P. (2010). Resistance to experimental tumorigenesis in cells of a long-lived mammal, the naked mole-rat (Heterocephalus glaber) Aging Cell, 9 (4), 626-635 DOI: 10.1111/j.1474-9726.2010.00588.x
• Kim, E., Fang, X., Fushan, A., Huang, Z., Lobanov, A., Han, L., Marino, S., Sun, X., Turanov, A., Yang, P., Yim, S., Zhao, X., Kasaikina, M., Stoletzki, N., Peng, C., Polak, P., Xiong, Z., Kiezun, A., Zhu, Y., Chen, Y., Kryukov, G., Zhang, Q., Peshkin, L., Yang, L., Bronson, R., Buffenstein, R., Wang, B., Han, C., Li, Q., Chen, L., Zhao, W., Sunyaev, S., Park, T., Zhang, G., Wang, J., & Gladyshev, V. (2011). Genome sequencing reveals insights into physiology and longevity of the naked mole rat Nature DOI: 10.1038/nature10533
• Tian, X., Azpurua, J., Hine, C., Vaidya, A., Myakishev-Rempel, M., Ablaeva, J., Mao, Z., Nevo, E., Gorbunova, V., & Seluanov, A. (2013). High-molecular-mass hyaluronan mediates the cancer resistance of the naked mole rat Nature DOI: 10.1038/nature12234